Събирането на старини в Оряхово започва скоро след Освобождението. През 1928 г. в местното читалище е уредена първата сбирка. В началото на 1939 г. в града е основано Археологическо дружество. Ето как създателите му обясняват неговата цел: „Материалните следи, тия старини, времето и невежеството е много и много похабило и разхищило. Време е поне онова, което е останало, да се събере, подреди и проучи”. Основната задача на дружеството е да създаде музей. Той е официално регистриран със заповед на Министерството на народното просвещение № 767 от 16 март 1939 г. С протокол от 3 април 1939 г. съществуващата към читалището музейна сбирка се предава на новосъздадения музей. Първият уредник в музея е учителят Никола Коцев, който има съществен принос за обогатяването, анализирането и подреждането на музейния фонд. Негово дело са и първите експозиции, които напълно отговарят на тогавашното ниво на развитие на музейното дело. Част от изложените тогава експонати и днес са представени в постоянните експозиции.

От 1954 г. Историческият музей се помещава в сграда паметник на културата, отличаваща се с красива архитектура. През 1985 г. са направени две нови постоянни експозиции, които са отворени за посетители и днес. През 2012 г. приключва проект за цялостен ремонт и реконструкция на сградата, който осигурява по-добри условия за съхранение и експониране на фонда. През 1989 г. етнографската сбирка е отделена в самостоятелна сграда във възрожденски стил, намираща се на някогашната чаршия. От 2007 г. художествената сбирка също разполага с отделна изложбена зала. Исторически музей – Оряхово участва в Международния ден и Европейската нощ на музеите, включва се в честването на значими годишнини. В залите за временни експозиции периодично се правят тематични изложби. В двора е подреден малък лапидариум. Музеят разполага и с библиотечен фонд, съдържащ разнообразна научна литература в областта на историческите науки и изкуството.